Influência genética sobre a doença de Alzheimer de início precoce

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Ficha de Resumo


Influência genética sobre a doença de Alzheimer de início precoce

Rev. psiquiatr. clín. vol.36 no.1 São Paulo  2009


Juliana Faggion Lucatelli e Alessandra Chiele Barros; Bacharel em Biomedicina (Feevale);Sharbel Weidner Maluf, Licenciado em Ciências Biológicas, mestre e doutor em Genética e Biologia Molecular pela UFRGS;   Fabiana Michelsen de Andrade, licenciada em Ciências Biológicas, mestre e doutora em Genética e Biologia Molecular pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul(UFRGS).



A doença de Alzheimer (DA) é a demência mais comum entre idosos em todo o mundo, o que acarreta muitos gastos para a saúde pública. No Brasil, o estudo da DA está se tornando tão importante quanto em outros países, já que a parcela populacional na faixa etária acima dos 65 anos de idade vem crescendo significativamente. Assim, tanto a DA de início precoce (DAIP) quanto a DA de início tardio (DAIT) se tornam cada vez mais importantes problemas de saúde pública.

Após vários estudos genéticos com DA, verificou-se que os casos de início precoce (DAIP) representam 5% do total de casos dessa patologia (revisado por Rocchi et al.3). O início precoce está diretamente relacionado a genes que sofreram mutações, que causam alterações nas proteínas por eles codificadas, influenciando no aparecimento da patologia.

Diferentemente da DA de início tardio, na qual ocorre maior influência de polimorfismos, a DA de início precoce está relacionada principalmente a mutações.

As mutações relacionadas à DA de início precoce foram descobertas a partir da segunda metade da década de 1980, quando estudiosos procuravam identificar possíveis genes com segregação mendeliana em grandes famílias cuja característica era a presença de vários membros afetados nas diferentes gerações.
Mutações nos genes APP, PSEN1 e PSEN2 são responsáveis por aproximadamente 40% dos casos de DA com início precoce. Entre 30% e 40% dos casos têm padrão de herança autossômica dominante (revisado por Tanzi e Bertram, Holmes e Rogaeva). A associação entre a DA de início precoce e mutações gênicas foi descrita para os seguintes genes: apolipoproteína E, precursor da proteína amiloide (APP), presenilina 1 (PS 1 ou S182), presenilina 2 (PS 2, ou STM-2 ou AD) e o gene da proteína TAU (MAPT).






Gene da apolipoproteína E (APOE)


A apolipoproteína E (apo E) é uma proteína plasmática constituinte de algumas lipoproteínas. Tem como função manter a estrutura e regular o metabolismo das lipoproteínas, além de participar no transporte, absorção e redistribuição do colesterol entre os tecidos e os órgãos. Além disso, a apo E apresenta uma importante função no reparo de danos excessivos aos neurônios, por meio da redistribuição dos lipídios aos axônios e regenerando as células de Schwann, restabelecendo novamente as conexões sináptico-dendríticas (revisado por Mahley e Rall).


Gene da proteína precursora amiloide (APP)


Mutações no gene APP já foram associadas com casos de DA precoce. Atualmente, são relatadas 20 diferentes mutações de troca de aminoácidos no gene da APP19 e mais de 800 polimorfismos descritos em íntrons, além de 11 em éxons (sendo sete de troca de aminoácidos).



Genes das presenilinas 1 e 2 (PSEN 1 e PSEN 2)


As presenilinas são proteínas cujas funções ainda não estão bem estabelecidas, que foram assim denominadas pela associação dos genes correspondentes (PSEN1 e PSEN2) com a doença de Alzheimer.
Algumas variações no gene da PSEN1 estão associadas com a DA de início precoce. Já foram descritas nesse gene 30 mutações de troca de aminoácidos, três inserções/deleções, dez polimorfismos em éxons e mais de 250 polimorfismos em íntrons. Já o gene da PSEN2 é menos polimórfico que o PSEN1, pois apresenta seis mutações de troca de aminoácidos, dez polimorfismos em éxons (sendo cinco de troca de aminoácido), mais de 100 polimorfismos em íntrons e seis polimorfismos na região promotora do gene.


Gene da proteína Tau (MAPT)


A maioria das mutações envolvendo o gene MAPT está relacionada com outras demências além da DAIP. A mutação R406W pode causar um quadro clínico semelhante ao ser visualizado na doença de Alzheimer, uma vez que aumenta a fosforilação da tau. Essa afirmação foi confirmada por Tatebayashi et al.ao estudar a mutação R406W em ratos transgênicos. Alguns trabalhos detectaram essa mutação em pacientes com avanço rápido do quadro clínico, nos quais foram visualizados emaranhados neurofibrilares no cérebro pós-morte.


Os dados revisados por este artigo demonstram a grande complexidade da doença de Alzheimer de início precoce. Os resultados dos estudos até hoje realizados indicam a importância de respeitarmos a especificidade dessa doença e suas diferenças em relação à DA de início tardio, no momento em que se imagina a aplicação futura desse conhecimento para a saúde pública.
Nos casos em que a DA de início precoce apresentar etiologia multifatorial, a aplicação futura desse conhecimento residirá muito mais na possibilidade da detecção de um perfil genético de risco, mas não em um diagnóstico genético precoce, uma vez que para doenças multifatoriais não são somente os fatores genéticos que influenciam. Assim, para que no futuro seja possível fornecer uma estimativa de suscetibilidade do paciente, um longo percurso ainda deve ser percorrido. Mais do que influências de genes isolados, é necessário investigar de que maneira estes interagem entre si, na formação de um perfil genético do indivíduo. Além disso, cada perfil genético interage com fatores do ambiente de forma ainda completamente desconhecida.




Fonte: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832009000100004&lang=pt